O protagonista é Niko Bellic, um imigrante do leste europeu que veio aos Estados Unidos para perseguir o "sonho americano" e, influenciado pelo primo Roman, acaba por envolver-se em atividades criminosas. Na verdade, Bellic não é um bandido, e leva uma vida até tranqüila, mas aos poucos, para resolver seus problemas, é obrigado a tomar decisões pouco ortodoxas.

Toda a Big Apple é recriada, com direito a trechos de New Jersey: em "GTA IV", novamente Nova York é Liberty City, enquanto o Brooklyn vira Broker, Manhattan passa a se chamar Algoquin, Queens transforma-se em Dukes, o Bronx torna-se Brohan e New Jersey é rebatizada de Alderney.

Os espaços em branco praticamente desaparecem, dando lugar a uma cidade densa, tanto horizontal quanto verticalmente, no projeto que é seguramente o mais ambicioso da série. Outra meta da produtora é fazer um jogo sem telas de carregamento, mas apenas um "loading" inicial.

A máfia aparece por Liberty City, embora sem papéis fundamentais na trama. Já os personagens de versões anteriores ficam de fora. O protagonista utiliza um telefona celular para falar com seus contatos, não ficando limitado apenas a receber ligações. Como se trata de apenas uma cidade, os aviões ficaram de fora, mas, por outro lado, os helicópteros estão garantidos.

O jogo utiliza a uma versão da Rockstar Advanced Game Engine, mais conhecida como RAGE, empregada em "Table Tennis". Para as animações de movimento, a tecnologia é a Euphoria, da NaturalMotion, que torna as ações dos personagens mais coerentes e fluídas - variações no terreno, por exemplo, influenciam no modo de caminhar. Com certeza, é uma mudança e tanto em relação às animações pré-desenhadas dos antecessores.

Tecnicamente, as versões para Xbox 360 e PlayStation 3 são idênticas, porém o console da Microsoft conta com conteúdo exclusivo disponibilizado pela Live. O modo multiplayer está confirmado pela Rockstar.